小檗碱是天然的植物生物碱，具有多种生物活性，在糖尿病、心血管疾病、抗衰老等领域具有潜在的应用价值。
近日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心在植物中实现了小檗碱的“从头”合成。
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小檗碱生产的困境
小檗碱在植物中含量低，传统提取方式耗时耗资，现有化学合成方法效率低下且环境不友好。因此，实现小檗碱的高效绿色生产是合成生物学领域的重要课题。
研究选择本氏烟草为生产平台，通过质体前体强化、转录因子精细调控、酶优化，在植物体内完整重建了小檗碱的生物合成通路。
这一新方法克服了天然产物合成的瓶颈，展示了植物作为“绿色药物工厂”的潜力。
02
“从头”合成小檗碱
通过模块化设计，研究在烟草植物中重构了关键中间体(S)-网状番荔枝碱的合成路径。
为保障前体物质的稳定供应，研究引入甜菜、恶臭假单胞菌和藤黄微球菌的关键酶，建立了高效的L-酪氨酸衍生物供应系统，在植物体系中实现了(S)-网状番荔枝碱的生成。
研究通过质体代谢，重构并优化了L-酪氨酸的供应路径，将抗反馈型酪氨酸合成酶和转氨酶导入质体，提升了L-酪氨酸的供应水平，使(S)-网状番荔枝碱积累量增长数倍，为下游小檗碱的合成提供了充足原料。在小檗桥酶、甲基转移酶、合成酶的级联催化作用下，研究实现了小檗碱产物的生成。
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智能调控产量
在完成小檗碱合成通路重建后，研究通过智能调控实现产量优化，筛选WRKY家族和MYB家族的转录因子，结合不同强度的启动子进行表达调控，确保了植物生长的稳定性。
研究通过酶工程改造策略，获得高活性的小檗桥酶突变体，并结合前体物质的代谢优化，提升小檗碱产量。
研究进一步通过短时加热处理，使中间体四氢小檗碱自发氧化，成功将其转化为小檗碱，实现了从前体代谢重构到产品积累的绿色合成。
▲基于质体代谢重构和转录因子精细调控新策略实现本氏烟草中小檗碱从头合成
上述成果为小檗碱的可持续生产开辟了新方向，并为其他复杂天然产物的绿色合成开辟了新道路。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.10.021
来源：中国科学院分子植物科学卓越创新中心